Current Biology:我院杨仕隆教授团队合作揭示毒素自我耐受的组织特异性机理

产毒动物的毒液腺起源于某些器官的特化，譬如蜈蚣的第一对步足，蝎子的最末体节，蜘蛛的口器等等。这些毒腺被用于分泌和储存结构功能高度多样的生物毒素。当毒液注入猎物、天敌或竞争者的体内，毒素通过靶向具有重要生理功能的受体以完成高效的捕食和防御。我院杨仕隆教授团队长期关注产毒动物的物质基础及其生理生态学功能，阐明了产毒动物捕食(MCP 2012; PNAS 2018; Nat Sci Rev 2019)、防御(Sci Adv 2017; Nat Commun 2015)以及种内竞争( Sci Adv 2020)中众多关键毒素成分，并回答了实施这些生存策略的精巧分子机理。

显而易见的是，产毒动物必须妥善管理这些具有极高生物活性的毒素，以防止它们对产毒动物自身带来危害。在分子层面上，要回避毒素与自身受体的相互作用有两种策略。第一种策略是调控毒素分子。有研究表明，一些毒蛙在将毒素运输到皮肤表面的过程中，利用“海绵”分子预先结合毒素，从而使其不能与自身受体互作。这种方案存在的潜在问题是这些海绵分子的结合可能让毒素不能快速起效，降低了防御效率。第二种策略则是调控自身受体，这更为人们所熟知。基本原理是产毒动物自身受体在与毒素互作的位点上发生突变，使得毒素无法与自身受体结合。而这种方案同样存在风险。这是因为毒素靶向的受体往往执行重要的生理功能，而毒素又总是结合在这些受体重要的结构域上。在这些结构域上发生突变常常会伴随整个受体的功能发生重大改变甚至是功能丧失，也就意味着这种方案的成功是以巨大的功能代价作为前提的。可见，毒素这把双刃剑一方面为产毒动物的生存带来了极大便利，但又对产毒动物管理这些“化学武器”提出了极高要求。那么产毒动物是否存在更为“聪明”的毒素管理和耐受策略呢？

图1.论文版头

2022年7月20日，中国科学院昆明动物研究所赖仞课题组联合东北林业大学杨仕隆课题组在Cell子刊Current Biology（Top期刊 5-year IF=12.62）上发表了题为“Venom resistance mechanisms in centipede show tissue specificity”的研究论文（图1）。该研究通过探索不同组织KCNQ1可变剪切体的功能，揭示了一种毒素自我耐受的组织特异性机理。该研究表明，组织特异性的可变剪切可以使自身受体的突变只发生在毒液腺中，而其他不接触毒素的器官则不需要突变。该机制有效规避了在全身受体蛋白中引入突变所带来的风险，有针对性地在毒腺进行受体的结构功能调整以实现对自我毒素的耐受，这样就极大降低了完成毒素自我耐受所需承担的功能代价。这可能是毒素在进化中进行结构功能优化的重要保障机制。

赖仞研究员和杨仕隆教授为该论文的共同通讯作者，王云飞副教授、东北林业大学博士研究生尹传玲和中国科学院昆明动物研究所博士研究生张浩为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委，国家林草局和黑龙江省自然科学基金的支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.06.074