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我院杨仕隆教授团队合作推进恒温动物体温调控机制的研究

发布日期:2020-06-02    作者:尹传玲、柴龙会     来源:     点击:

我院杨仕隆教授团队合作推进恒温动物体温调控机制的研究

动物保持适宜的体温是其维系正常生命活动的基础。以恒温动物为例,它们通常对环境温度的依赖程度较低,通过较高的基础代谢率来维持恒定的体温(体温波动幅度较小)。而蝙蝠则是恒温动物的特例,它们的体温可以在4-42°C范围内波动(图1)!这种大幅度体温变化在上世纪60年代就引起了动物学家的重点关注,McNab等人认为蝙蝠较轻的体重、极大的体表面积和较低的基础代谢率可能是其体温大幅波动的原因[1-2]。随着分子研究手段的日新月异,我们可以在分子和原子水平上再次思考大型蛋白质复合体参与的这些动物生存适应性的科学问题[3-5]

1. 蝙蝠及部分哺乳动物体温波动区间

 

最近,我院杨仕隆教授团队与青岛大学王克威教授团队开展合作研究,发现蝙蝠的体温调控蛋白TRPV1具有显著的结构和功能特性,这一研究成果有可能在分子水平上进一步深化人类对动物体温调控机制的认识。

TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)是一种同源四聚体离子通道(图2),主要表达在初级传入感觉神经元上,是一种非选择性阳离子通道,能够被损伤性热刺激、辣椒素(Capsaicin)、质子(H+)等化学和物理因素激活,并将这些刺激信号转化为电信号传递到中枢神经产生痛觉,使动物感知温度并调控自身的体温稳态。

2. TRPV1结构[6]

 

我院柴龙会工程师首先克隆了果蝠(Carollia brevicauda)的trpv1基因并进行真核细胞表达。利用膜片钳和细胞温控技术,青岛大学硕士研究生杜广旭和姚志豪发现果蝠TRPV1的热激活阈值相较与典型哺乳动物低至少3.2°C(人的激活阈值为41°C)。通过双方的紧密合作,研究人员对果蝠和人的TRPV1分子进行了双向定点突变实验,识别了导致激活阈值差别的三个重要氨基酸残基位点(609614624)。功能实验和蛋白质空间构象模拟证明,这三个具有物种特异性的氨基酸位点通过调控TRPV1外孔区的构象(图3),共同决定物种特异性TRPV1的热激活阈值。

3. 果蝠(左)及人(右)的TRPV1结构(标注关键残基)

 

因此,该研究首次提出了位于TRPV1外孔区的构象特征具有动物适应性进化重要意义的观点。从生存适应的角度看,蝙蝠利用低激活阈值的TRPV1,既能在快速飞行时(高体温)通过激活状态的TRPV1进行快速散热,又能在休息状态(低体温)通过关闭态的TRPV1进行热量维持,极大程度上弥补了它们热交换率过高的弱点。

2020527日,该研究以“A specialized pore turret in the mammalian cation channel TRPV1 is responsible for distinct and species-specific heat activation thresholds”为题发表在领域经典期刊《Journal of Biological Chemistry》上(5-year IF=4.3)。青岛大学硕士研究生杜广旭和副教授田玉花为该论文共同第一作者,我院杨仕隆教授和青岛大学王克威教授为共同通讯作者,加州大学戴维斯分校郑劼教授、研究生姚志豪、Simon Vu以及我院柴龙会工程师为该研究提供了理论和技术方面的重要支持。

论文链接:

https://www.jbc.org/content/early/2020/05/27/jbc.RA120.013037.full.pdf

参考文献

  1. B. K. McNab, Body weight and the energetics of temperature regulation. J Exp Biol 53, 329-348 (1970).

  2. McNab, B.K., The Metabolism of Fossorial Rodents: A Study of Convergence. Ecology 47, 712-733(1966).

  3. S. Yang et al., A pain-inducing centipede toxin targets the heat activation machinery of nociceptor TRPV1. Nature communications 6, 8297 (2015).

  4. L. Luo et al., Molecular basis for heat desensitization of TRPV1 ion channels. Nature communications 10, 2134 (2019).

  5. S. Yang et al., A paradigm of thermal adaptation in penguins and elephants by tuning cold activation in TRPM8. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117, 8633-8638 (2020).

  6. M. Liao, E. Cao, D. Julius, Y. Cheng, Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature 504, 107-112 (2013).

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